Señalización celular

Contacto y comunicación celular mediante mensajes intra y extracelulares.
1. Generalidades
  1. Es la información es propagada por moléculas mensajeras extracelulares
    1. para mediar procesos como
      1. replicación celular, actividad enzimática, regulación del metabolismo, contracción muscular, etc.
  2. Pueden ser citoplasmáticas o integrales.
    1. y transfieren
      1. Grupos fosfato a residuos de tirosina, serina y treonina.
  3. Mediada por proteínas cinasas o fosfatasas.
    1. El genoma humano codifica
      1. 500 proteínas cinasas
      2. 150 fosfatasas
2. Tipos de comunicación celular
  1. Señalización celular o transducción de señales: Contacto y comunicación celular mediante mensajes intra y extracelulares.
    1. Paracrina
      1. Moléculas mensajeras viajan a las células más cercanas para generar el mensaje.
    2. Autocrina
      1. La célula que genera al mensajero expresa su propio receptor.
    3. Endocrina
      1. El mensaje viaja a través del torrente sanguíneo.
    4. Sináptica
      1. Las células neuronales que transmiten señales eléctricas
      2. En algunas células sinápticas de los nervios, la célula receptora produce monóxido de carbono.
      3. Transmite de vuelta a la célula de transmisión, dacelerando está acción en transmisiones futuras.
3. Vías de señalización
  1. Inician con la liberación de una molécula mensajera de una célula a otra, la cual responde mediante receptores.
    1. Una vez que se lleva a cabo a la interacción receptor-ligando
      1. se pueden activar dos principales vías
      2. El receptor transmite una señal a una enzima la cual genera un segundo mensajero.
      3. El receptor promueve la transformación de su dominio citoplasmático reclutando proteínas que intervienen en la vía e induce la interacción mediante dominios SH3.
4. Receptores intracelulares
  1. Receptores de T3
  2. Receptores de membrana
    1. Canales Activados por un ligando.
      1. Un receptor no se une a cualquier molécula
      2. Tiene especial afinidad por una de ella
      3. Ligandos
      4. Esta preferencia se basa en interacciones entre los átomos de ambos.
      5. Desembocarán en una respuesta celular
      6. por ejemplo
      7. Impulsos nerviosos, canales de calcio que regulan la actividad de proteínas.
      8. No se une exclusivamente a esas moléculas, pero lo hace de forma preferencial
    2. Receptores unidos a proteína G (GPCR)
      1. Generalidades
      2. Traducen la unión de las moléculas extracelulares en activación de proteínas de unión con GTP.
      3. Tienen 7 hélices transmembranales
      4. Median la transmisión de señales por: hormonas, neurotransmisores y mediadores locales.
      5. Interactúan con
      6. Proteínas G
      7. Estructura
      8. Constan de tres subunidades
      9. alfa
      10. contiene el sitio catalítico de hidrólisis de GTP (GTPasa).
      11. 16 isoformas de las subunidades G alfa (Gα),
      12. gamma
      13. a ella se unen de manera covalente cadenas de lípidos para mantenerlas en la membrana plasmática
      14. 11 isoformas de las subunidades gamma (Gγ).
      15. beta
      16. De unos 35 kD, de forma toroidal (como una rosquilla)
      17. 5 isoformas de subunidades beta (Gβ)
      18. Activación
      19. El ligando se une al receptor
      20. Se activa la proteína G (el GDP es intercambiado por GTP
      21. Se disocia la subunidad alfa de beta y gamma.
      22. La subunidad alfa-GTP, interactúa con otras proteínas efectoras regulando su actividad.
      23. La subunidad alfa actúa como GTPasa, hidrolizando al GTP en GDP + Pi.
      24. Uniéndose nuevamente a las subunidades beta y gamma para iniciar un nuevo ciclo
      25. Las subunidades beta y gamma, pueden modificar la actividad de canales de calcio y K+, adenilato ciclasas o fosfolipasas (PLCbeta).
      26. Tipos
      27. Proteína Gs
      28. Estimula la adenilato ciclasa. Aumenta niveles de AMPc
      29. y por consiguiente de
      30. Adenilato ciclasa
      31. Proteína transmembranal con un dominio catalítico del lado citosolico.
      32. Existen 8 isoformas
      33. Proteína Gi
      34. Inhibe a la adenilato ciclasa
      35. y actúa en la regulación de canales iónicos.
      36. Proteína Gq
      37. Estimula la fosfolipasa C beta, aumenta concentración intracelular de Ca2+
      38. Fosforila a un fosfoinositido PIP2, en la membrana plasmática.
      39. Este genera IP3 y DAG
      40. La señal toma dos rutas
      41. IP3 se une a su receptor en el RE, liberando Ca2+, activando proteínas dependientes de Ca2+
      42. IP3 es defosforilado en IP2.
      43. El IP3 es fosforilado en IP4
      44. El Ca2+ junto con el diacilglicerol activa a PKC.
      45. Activados por
      46. adrenalina
      47. puede activar a 9 distintos GPCRs
      48. acetilcolina
      49. puede activar a 5 distintos GPCRs
      50. neurotransmisor serotonina
      51. puede activar a 14 distintos GPCRs
      52. Inactivados por
      53. La desensibilización se activa por dos pasos:
      54. El dominio GPCR se fosforila por la cinasa GRK (cinasa del receptor unido a proteína G).
      55. GRK, son una familia de cinasas (serina-treonina).
      56. GRK 2 y 3 interactúan con las subunidades beta y gamma.
    3. Receptores proteintirosincinasas (RTKs)
      1. Fosforilan residuos de tirosina.
      2. La unión de su ligando genera la dimerización del receptor
      3. seguida de la activación del dominio cinasa
      4. activando sustratos proteícos.
      5. Estructura molecular, ligandos y mecanismos de activación de los RTKs
      6. La estructura molecular consta de tres partes:
      7. El dominio extracelular
      8. La hélice alfa del espacio transmembranal
      9. el dominio citosólico, en el que se encuentra el sitio catalítico
      10. Los ligandos de las RTKs son factores de crecimiento
      11. Suelen ser dímeros
      12. Se activan como resultado de la unión de la hormona con el receptor
      13. Se oligomeriza para permitir la activación
      14. Funciones celulares controladas por RTKs.
      15. Cambios en
      16. Actividad proteica
      17. Expresión genética
      18. Regulación de
      19. Proliferación celular
      20. Diferenciación celular
      21. Motilidad celular
      22. Promoción de la supervivencia celular
      23. Modulación del metabolismo celular
    4. Receptores para hormonas esteroideas.
      1. La unión de la hormona induce un cambio conformaciónal del receptor.
      2. Regulan la transcripción de genes.
  3. Receptores de estrógenos
5. Mensajeros extracelulares
  1. Aminoácidos y derivados
    1. glutamato, glicina, acetilcolina, Adrenalina, dopamina y hormona tiroidea.
  2. Gases
    1. NO
    2. CO
      1. Producido de manera natural por la acción de la hemo oxigenasa 1 y 2 en el grupo hemo en la degradación de la hemoglobina.
      2. Tiene un rol fisiológico en el cuerpo
      3. Funciona como una molécula endógena de señalización.
      4. Modula funciones del sistema cardiovascular.
      5. Inhibe la adhesión y adición de plaquetas en la sangre.
      6. Juega un rol de agente potencial terapéutico.
  3. Esteroides
    1. Colesterol, hormonas esteroideas. Regulación del metabolismo de carbohidratos, e iones sodio y potasio.
  4. Eucosanoides
    1. ácido araquidónico. Regulan el dolor, la inflamación, la presión sanguínea y la coagulación.
  5. Polipéptidos y Proteínas
    1. que participan en la división celular, diferenciación, reacción inmunitaria o la muerte y supervivencia de la célula.
6. Segundos mensajeros
  1. Moléculas inracelulares que transmiten una señal, encargados de iniciar eventos que conducen a la propagación intracelular.
    1. AMP cíclico
      1. Generalidades
      2. Mediador intracelular.
      3. En el citosol con una concentración basal de 10-7M
      4. Sintetizado por la ciclación de un adenilato ciclasa que remueve dos fosfato (pirofosfato Pi-Pi).
      5. Hidrolizado por una fosfodieterasa a AMP.
      6. Regulador de transcripción
      7. El cAMP se incrementa en el citosol y activa a PKA.
      8. PKA, libera su subunidad catalítica y migra al núcleo
      9. Fosforila a la proteína (serina) regulatoria del gen CRE (elemento de respuesta al cAMP), llamada CREB (CRE-binding protein).
      10. CREB fosforilada, recluta a los factores de transcripción CBP (CREB-binding protein), el cual estimula la transcripción de genes.
      11. Vías donde interviene
      12. Hígado
      13. Degradación de glucógeno, síntesis de glucosa, inhibición de la síntesis de glucógeno
      14. Músculo cardíaco
      15. Aumento de la contractilidad
      16. Músculo esquelético
      17. Degradación de glucógeno e inhibición de la síntesis
      18. Tejido adiposo
      19. Catabolismo de triacilgliceridos
      20. Riñón
      21. Catabolismo de triacilgliceridos
      22. Tiroides
      23. Secreción de Hormonas tiroideas
      24. Hueso
      25. Aumento de la resorción del hueso
      26. Ovario
      27. Mayor secreción de hormonas esteroideas
    2. Calcio
      1. Señal intracelular que regula la mayor parte de las funciones vitales
      2. Se encarga de múltiples funciones biológicas coo:
      3. Transmisor neuronal, contracción muscular, secresión hormonal, metabolismo y transcripción de genes
      4. La señalización se encarga de operar muchos objetivos diferentes para regular procesos celulares.
      5. El Calcio activa a RyR y el Ca2+ también activa a R-IP3, pero en presencia de IP3.
      6. A muy altas concentraciones, el mismo calcio inactiva al R-IP3
    3. Diacilglicerol
      1. permanece en la membrana, activa a PKC (proceso que depende de calcio) .
      2. *También puede liberar ácido araquidónico para síntesis de eucosanoides (prostaglandinas).
      3. Hay varias clases de PKCs,
      4. *Convencionales que son activadas por Ca2+ y DAG
      5. *Atípicas, son fosforiladas por otras proteínas
    4. GMP cíclico
      1. activa a una cinasa dependiente de cGMP, para expulsar el Ca2+ citoplasmico por medio de la bomba calcio/magnesio ATPasa y la consecuente relajación del músculo liso.
    5. Óxido Nítrico
      1. Gas que se sintetiza a partir de Arginina y oxígeno
      2. Reacción catalizada por la óxido nítrico sintetasa (NOS).
      3. Existen 3 isoformas de la Óxido Nítrico sintasa
      4. NOS1
      5. NOS2
      6. NOS3
      7. Genera nitratos y nitritos por medio de metales de transición como el Fe2+