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39歲女性，因為胸痛，呼吸急促至急診就診

1. 1. 醫療史 (medical history)

   1. 目前病史 (history of present illness)

      1. 症狀描述

         1. 胸痛 (chest pain)

            1. 頻率

               1. 過去一個星期，間間斷斷 發作，無特定頻率

            2. 位置

               1. 左右胸壁，未侷限於特定部位

            3. 促發因子

               1. 深呼吸時特別痛

            4. 相關症狀

               1. 胸痛時就覺得喘，呼吸不順

         2. 昏厥 (near-fainting)

            1. 一直覺得快要昏倒，過去2天內 約3~4次，就診前曾暈倒撞到冰箱

   2. 過去病史 (past medical history)

      1. 12年前左手拇指與食指被機具切除

      2. 沒有長期規律性服藥

      3. 未使用口服避孕藥物

   3. 家族史 (family history)

      1. 無家族遺傳疾病史

      2. 無早發心臟疾病史

   4. 社交史 (social history)

      1. 職業: 印刷工廠職員，操作機具， 可能接觸多種化學物質

      2. 職業婦女，生活起居正常

2. 2. 急診病程 (at emergency department)

   1. 生命徵象 (vital sign)

      1. T/P/R 34.3/107/16 BP 115/72

      2. SpO2 92%

   2. 問題導向理學檢查 (problem- oriented physical exam)

      1. Lung: clear to auscultation bilaterally with normal respirations, no crackles

      2. CV: RRR. S1. S2 normal; no murmur or regurgitation

      3. Extremities: no peripheral edema, swelling or pain

   3. 檢驗前肺栓塞機率 (pre-test probability)

      1. Wells score (JAMA. 2006; 295: 172-9.)

         1. 過去有PE或DVT病史

            1. 無 (0分)

         2. 最近開刀或臥床無法行動

            1. 無 (0分)

         3. 癌症

            1. 無 (0分)

         4. 咳血

            1. 無 (0分)

         5. 心跳 >100 bpm

            1. 有 (+1.5分)

         6. DVT臨床症狀

            1. 無 (0分)

         7. PE比其他診斷可能性高

            1. 是 (3分)

         8. 總分

            1. 4.5分，"可能"肺栓塞

      2. Revised Geneva score (Ann Intern Med. 2006; 144: 165-71.)

   4. 12導程心電圖 (twelve-leads ECG)

      1. Right-axis deviation, S1Q3T3 pattern

   5. 血氧分析 (blood gas analysis)

      1. 7.441/25/42.3/26.9 SvO2 44%

   6. 實驗室檢驗 (lab data)

      1. Hb/Hct

         1. 10.5/35.4

         2. 146/0.5

         3. AST/T-Bil

      2. WBC/Seg

         1. 8300/65.6%

         2. BUN/Cre

         3. 15/0.6

      3. PLT/INR

         1. 275K/1.02

         2. Na/K

         3. 143/3.9

      4. D-dimer

         1. Topic

         2. 4637.3

   7. 影像檢查 (image studies)

      1. CXR: cardiomegaly, parenchymal abnormalities

      2. CT angiography: bilateral pulmonary embolism, enlarged right ventricle (RV/LV dimension >0.9)

      3. Echocardiolography: dilated right atrium and ventricle, normal left ventricle contractility (LVEF 65%), severe TR (PG 99 mmHg), and pulmonary hypertension

   8. 診斷 (diagnosis)

      1. 症狀

         1. 胸痛，呼吸急促，暈厥

      2. 生命徵象

         1. 血壓穩定，但心搏過速， 需氧量高，但無休克病徵

      3. 實驗室檢驗值

         1. D-dimer 4637.3 ng/ml

      4. 影像檢驗

         1. Echo: RV dysfunction + pulmonary hypertension

         2. CTA: bilateral pulmonary embolism + increased RV/LV ratio

      1. 亞廣泛性肺栓塞 (submassive pulmonary embolism)

   9. 藥物治療 (pharmacotherapy)

      1. Enoxaparin 60 mg SQ Q12H

         1. Heparin 1000 U/hr to keep aPTT 1.5~2.5x

3. 3. 加護病房 (at medical ICU)

   1. 臨床狀況 (clinical condition)

      1. 血壓穩定，但氧氣需求量 仍然很高，無出血病徵

   2. 影像檢查 (image studies)

      1. CUS: negative for thrombus in both legs

   3. 實驗室檢驗值 (lab data)

      1. AT-III

         1. 72.3%

         2. Pro-BNP

         3. 7341

      2. Homocysteine

         1. 7.44

         2. TnI

         3. 0.216

      3. Fibrinogen

         1. 242

         2. ANA

         3. -

      4. Protein C/S

         1. 85.6/92.4

         2. Anti-dsDNA

         3. -

   4. 急性肺栓塞嚴重度 (severity of pulmonary embolism)

      1. 高死亡風險

         1. +

         2. +

         3. +

      2. 中死亡風險

         1. -

         2. +

         3. +/-

      3. 低死亡風險

         1. -

         2. -

         3. -

   5. 急性肺栓塞預後評估 (prognostic factors) (AJRCC. 2010; 181: 168-173.)

      1. 預後因子

         1. 6.8 (2.0-23.3)

         2. 1.3 (1.1-1.6)

         3. 2.8 (1.1-7.5)

         4. 1.2 (1.1-1.4)

4. 4. 臨床問題 (clinical problem)

   1. 39歲女性，因暈厥數次與胸痛至急診就診，相關實驗室檢驗與電腦斷層檢查證實罹患急性肺栓塞，心臟超音波顯示右心肥大合併功能不全，已經接受heparin治療，此時使用alteplase是否可以改善病患預後?

   2. 臨床問題解析 (PICO)

      1. P (patient)

         1. "Patients with pulmonary embolism"

      2. I (intervention)

         1. Alteplase; rtPA

      3. C (comparator)

         1. Heparin

      4. O (outcome)

         1. Mortality; death; survival

   3. 臨床問題種類 (question type)

      1. 治療型 (therapy)

   4. 搜尋策略 (search strategy)

      1. 治療指引 (practice guidelines; PG)

      2. 系統性綜論 (systematic review; SR)

      3. 傳統綜論 (narrative review)

      4. 隨機分派研究 (RCT)

   5. 資料庫 (database)

      1. NGC (national guideline clearinghouse)

         1. PG 69篇

      2. Cochrane library

         1. SR 2篇

      3. PubMed

         1. PG 12篇 SR 10篇

      4. ClinicalTrials.gov

         1. 12項研究

            1. 8項RCT

               1. 2項正在進行

                  PEITHO Pulmonary Embolism Thrombolysis Study NCT00639743

               2. 6項已經結束或終止

            2. 4項非RCT設計

5. 5. 文獻評讀 (critical appraisal)

   1. PG評讀工具

      1. AGREE

         1. 評讀結果

            1. 證據等級評等方法

               1. ESC, 2008

                  1. 是

                  2. ESC證據等級

               2. ACCP, 2008

                  1. 是

                  2. GRADE證據等級

               3. AACP, 2004

                  1. 是

                  2. ACCP證據等級

               4. BTS, 2003

                  1. 是

                  2. SIGN證據等級

               5. ESC, 2000

                  1. 是

                  2. -

            2. AGREE評讀結果

               1. ESC, 2008

                  1. 38.9%

                  2. 50.0%

                  3. 69.0%

                  4. 91.7%

                  5. 50.0%

                  6. 66.7%

               2. ACCP, 2008

                  1. 83.3%

                  2. 62.5%

                  3. 88.1%

                  4. 91.7%

                  5. 55.6%

                  6. 58.3%

   2. SR評讀工具

      1. PRISMA

      2. CEBM SR CAT

      3. Critical Appraisal Skills Programme (CASP)

      4. Glasgow appraisal tool

         1. 問題一 研究的臨床問題是否與你的相符?

         2. 問題二 研究的品質如何?

            1. "QFAS"

               1. Q

                  1. Question

                  2. 臨床問題是否清楚且用於指引搜尋?

               2. F

                  1. Find

                  2. 是否搜尋所有最佳的證據?

               3. A

                  1. Appraise

                  2. 搜尋到的研究是否經過嚴格評讀?

               4. S

                  1. Synthesise

                  2. 是否以適當的表格與圖表呈現結果?

         3. 問題三 結果代表的意義?

            1. 合併研究結果方法

               1. 固定效應模式 (fixed-effect model)

                  1. 假設: 估計值為固定值

               2. 隨機效應模式 (random-effect model)

                  1. 假設: 估計值呈隨機分佈

            2. 森林圖 (Forest plot)

               1. 效果差異 (size of effect)

                  1. 類別變項 (dichotomous outcome)

                     1. 相對風險 (relative risk; RR)

                     2. 勝算比 (odds ratio; OR)

                  2. 連續變項 (continuous outcome)

                     1. 標準化平均差 (standardized mean difference; SMD)

                  3. 差異估計

                     1. 是否有顯著差異?

                        1. P值

                     2. 估計值是否準確?

                        1. 95% CI

            3. 研究異源性 (heterogeneoity)

               1. 是否有顯著 異源性?

                  1. Cochrane Q test

               2. 異源性有多大?

                  1. I2 score

            4. 發表誤差 (publication bias)

               1. 漏斗圖 (funnel plot)

   3. 證據等級 (level of evidence; LOE) 評比

      1. GRADEProfiler

6. 6. 實證效益 (size of effects)

   1. Dong BR 2009

      1. 研究結果 (Forest plot)

         1. 所有原因死亡率 (All-cause mortality)

         2. 再次肺栓塞 (Recurrent PE)

         3. 重大出血 (Major bleeding)

         4. 狀況惡化須進一步治療 (escalation of treatment)

         1. Alteplase相較於僅使用heparin並不能顯著降低所有原因死亡率

         2. Alteplase相較於僅使用heparin並不能顯著降低再次肺栓塞風險

         3. 使用alteplase並不會顯著 增加重大出血風險

         4. 使用alteplase可以顯著降低須進一步治療機率，但僅有一項研究，且研究設計有限制

      2. 證據等級 (LOE)

         1. GRADEProfiler SoF (summary of finding)

   2. ESC 2008 & ACCP 2008 急性肺栓塞使用血栓溶解藥物建議

      1. ESC 2008

         1. 並不建議常規使用，以病患個別 狀況考量 (Class IIb; LOE B)

         2. 合併心因性休克以及/或是持續性低血壓 (Class I; LOE A)

      2. ACCP 2008

         1. 無低血壓、出血風險低的 高風險病患建議使用 (Grade 2B)

         2. 血行動力學不穩定，沒有禁忌症下建議使用 (Grade 1B)

7. 7. 臨床應用與建議 (apply the evidence & recommendation)

   1. 臨床應用考量

      1. 是否有使用禁忌症?

         1. 絕對禁忌

            1. 中風 或 腦出血

            2. 頭部外傷 或 重大外傷

            3. 腦瘤 或 中樞神經病灶

            4. 30天內發生腸胃道出血

         2. 相對禁忌

            1. 正在服用抗凝血藥物

            2. 懷孕 或 過去30天內分娩

            3. 治療反應不佳的高血壓

            4. 嚴重肝臟疾病

            5. 感染性心內膜炎

            6. 嚴重消化性潰瘍

      2. 是否有臨床好處?

         1. 短期死亡率

            1. 無法顯著降低死亡率

         2. 再次肺栓塞

            1. 無法顯著降低再次肺栓塞機率

         3. 病情惡化須 進一步治療

            1. 可顯著下降需要進一步治療機率 (24.6%相較於 10.2%; ARR 14.4% NNT 7人) (NEJM. 2002; 347: 1143-50.)

      3. 在這裡是否可行?

         1. 需要藥物 與 輸注設備 或 生命徵象監測

      4. 是否符合經濟效益?

         1. 未符合健保使用適應 症，須自費37118元

   2. 治療計畫

      1. 血栓溶解藥物

         1. Alteplase

         2. 10 mg IV drip over 10 mins, followed by 90 mg in 2 hrs (total 100 mg)

         3. 1天

         4. 生命徵象，呼吸功能 (SpO2 PaO2)，心臟功能

         5. 出血病徵與症狀，神經功能

      2. 抗凝血藥物

         1. Heparin

         2. 18 U/kg/hr (900 U/hr) IVF

         3. 5~6天

         4. 凝血時間 (aPTT 1.5~2.5x)

         5. 血小板數目

8. 8. 後續追蹤 (follow-up)

   1. 療效

      1. 呼吸功能

         1. 血氧穩定，氧氣需求量逐漸減少

         2. 無呼吸窘迫病徵或症狀

      2. 心臟功能

         1. 生命徵象穩定

         2. 住院第5天再次接受心臟超音波檢查，肺動脈高壓已緩解，右心室功能恢復正常

   2. 副作用

      1. 出血病徵與症狀

         1. 神經功能與意識: 正常

         2. 體表與黏膜: 無瘀青 或 出血

         3. 尿液與糞便: 正常

         4. 靜脈導管: 中央靜脈導管已移除， 加壓止血後未再出血

      2. 血小板數目

         1. 輸注heparin期間最低252 K

   3. 病患於入院14天後出院，無重大後遺症， 出院後繼續服用warfarin預防肺栓塞再發

9. 9. 臨床結語 (clinical bottom-line)

   1. 根據目前最佳證據，血栓溶解藥物使用於亞廣泛性 肺栓塞並不能顯著降低死亡率或再次肺栓塞風險， 但可能降低病況惡化需接受更多治療風險，直到更 多研究數據發表前，臨床使用仍須非常仔細考量利弊